誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腦內(nèi)I型干擾素過度分泌引起炎癥

　　◎本報記者 葉 青 通 訊 員 李偉苗 李蘇梅

　　阿爾茨海默病是一種起病隱匿的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病原因尚未明確。目前臨床上尚缺乏有效的治愈方法或藥物。隨著研究的深入，科學(xué)家在治療該病的有效方法和藥物方面不斷取得新進(jìn)展。

　　近日，暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院細(xì)胞系王一飛教授團(tuán)隊研究揭示阿爾茨海默病的小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)Mamdc2基因，該基因促進(jìn)了嗜神經(jīng)病毒感染小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的先天性抗病毒免疫，為理解阿爾茨海默病和單純皰疹病毒1型之間的聯(lián)系機(jī)制提供了新線索。相關(guān)研究成果刊發(fā)在《感染病雜志》上。

　　小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)與阿爾茨海默病有關(guān)

　　2016年《柳葉刀》雜志公布的全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，阿爾茨海默病在中國疾病負(fù)擔(dān)中排名第八。“對于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理，目前全球仍不清楚。其治療手段極其有限，藥物研發(fā)也都失敗了。”王一飛說。

　　人類單純皰疹病毒（HSV）是人體中普遍存在的病原體，它包括單純皰疹病毒1型和單純皰疹病毒2型兩種血清型。王一飛團(tuán)隊研究皰疹病毒已長達(dá)20余年。“原來大家認(rèn)為皰疹病毒對人體的危害性不大，但近年來大量研究表明，單純皰疹病毒1型感染在神經(jīng)退行性疾病中起到一定的作用。”王一飛介紹。

　　“單純皰疹病毒1型是與阿爾茨海默病密切相關(guān)的最常見的人類嗜神經(jīng)病毒，其感染可引起單純皰疹性腦炎，然而單純皰疹病毒1型與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系機(jī)制仍不明確。”王一飛表示，“因此，闡明單純皰疹病毒1型與阿爾茨海默病之間的作用機(jī)制具有十分重大的意義。”

　　據(jù)介紹，小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，是抵抗嗜神經(jīng)病毒感染的關(guān)鍵防線。一旦單純皰疹病毒1型感染小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，其過度分泌的腦內(nèi)I型干擾素就可引發(fā)神經(jīng)炎癥，從而可能增加阿爾茨海默病發(fā)病的風(fēng)險。

　　為阿爾茨海默病治療提供新的研究思路和線索

　　王一飛團(tuán)隊通過分析阿爾茨海默病模型小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，篩選出阿爾茨海默病模型小鼠和單純皰疹病毒1型感染小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中均高表達(dá)的基因Mamdc2。

　　“這是一個關(guān)鍵基因。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Mamdc2通過其第一個MAM結(jié)構(gòu)域與STING相互作用，增強(qiáng)STING的聚合，促進(jìn)TBK1-IRF3信號通路介導(dǎo)的腦內(nèi)I型干擾素的激活。”王一飛指出，這些結(jié)果表明Mamdc2通過調(diào)控STING的聚合促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的抗病毒天然免疫反應(yīng)。

　　“我們的研究闡明了Mamdc2的作用，表明Mamdc2是單純皰疹病毒1型感染和阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制之間的可能聯(lián)系。”王一飛闡釋道，首先，通過分析單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)Mamdc2在阿爾茨海默病模型小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)，并進(jìn)一步在單純皰疹病毒1型感染的體內(nèi)外感染模型中也發(fā)現(xiàn)Mamdc2高表達(dá)。“高水平的I型干擾素引發(fā)的炎癥是阿爾茨海默病的常見癥狀。本研究表明高表達(dá)的Mamdc2可能介導(dǎo)I型干擾素的表達(dá)，從而引起炎癥反應(yīng)。”他表示。

　　簡而言之，該研究發(fā)現(xiàn)了Mamdc2正向調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對嗜神經(jīng)病毒的抗病毒天然免疫反應(yīng)，為研究嗜神經(jīng)皰疹病毒感染時小膠質(zhì)細(xì)胞I型干擾素炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新的見解，闡明了Mamdc2調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的抗病毒天然免疫反應(yīng)的機(jī)制，并為全面解析單純皰疹病毒1型和阿爾茨海默病之間的作用機(jī)制提供了新的思路和新的理論依據(jù)。

　　“此研究新發(fā)現(xiàn)并不是代表我們已找到了阿爾茨海默病的治療方法，但它提供了新的研究思路和線索，相當(dāng)于為阿爾茨海默病的治療找到了一條新路徑，該路徑能否行得通，還需繼續(xù)研究下去。”王一飛說。